Người ta không chắc rằng Maria Theresia có hoàn toàn hồi phục sau căn bệnh đậu mùa bà mắc phải năm 1767, nhiều sử gia thế kỉ XVIII đã khẳng định như vậy. Bà thường hay khó thở, mệt mỏi, ho, đau mình, sợ chết và mất ngủ, Về sau bà còn mắc bệnh phù nề.[157]

Maria Theresia lâm bệnh vào ngày 24 tháng 11 năm 1780, bề ngoài có vẻ như là bị cảm lạnh. Bác sĩ của bà, Dr. Störk cho rằng tình trạng bệnh là nghiêm trọng. Ngày 28 tháng 11, bà bàn bạc về nghi thức cuối cùng, và ngày hôm sau, lúc 9 giờ tối, bà qua đời với tất cả những người con còn lại ở bên cạnh. Sau sự kiện này, Nhà Habsburg chấm dứt và thay vào đó là Nhà Habsburg-Lorraine. Joseph, đồng cai trị các lãnh thổ của Habsburg, kế vị bà.[158][159] Đối thủ lâu năm của bà, Friedrich của Phổ khi nghe tin bà qua đời, đã nói rằng bà đã đem lại vinh dự cho ngai vàng và giới tính của bà, và mặc dù ông giao chiến với bà trong bốn cuộc chiến tranh, ông không bao giờ coi bà là kẻ thù.[160]

Sau nhiều thất bại liên tục trên lĩnh vực ngoại giao-quân sự những năm 1730, Áo quốc dường như bị suy yếu, thậm chí là đứng trên bờ vực của sự sụp đổ. Sau thời kì trị vì 40 năm, Maria Theresia để lại một đế chế có dấu hiệu hồi sinh và có ảnh hưởng đến phần còn lại của châu Âu trong suốt thế kỷ 19. Cô đã thiết lập cho Habsburg lãnh một hệ thống hành chính hiệu quả cho phép nó vẫn là một sức mạnh rất lớn thuộc chủ quyền của riêng mình, mà không cần sự hỗ trợ của Thánh chế La Mã. Con cháu bà theo gương tổ tiên, tiếp tục cải cách các đế chế. Việc mua lại Vương quốc Galicia và Lodomeria cho phép đế chế là một chính thể đa quốc gia, cũng là một nguyên nhân quan trọng dẫn đến sự diệt vong của nó.[161] Bà đề xuất chính sách giáo dục bắt buộc, như là một chính sách Đức hóa, cuối cùng dẫn đến sự hồi sinh của nền văn hóa Czech.[162][163][164]

Hoàng hậu Maria Theresia được an táng tại Imperial Crypt, thành Vienna bên cạnh chồng bà trong cùng một chiếc quan tài mà bà đã khắc lúc sinh thời.[165]